توسعه سلول درمانی و ژن تراپی به سوی درمان بیماری های قلبی

 گروه سلامت خبرگزاری آنا مریم اسلامی پزشک و دکتری تخصصی ژنتیک فلوشیپ پزشکی بازساختی؛ موفقیت CAR-Ts در انکولوژی اشتیاق را برای توسعه درمانی قابل مقایسه در سایر زمینه های بیماری برانگیخته است. Ibon Garitaonandia مدیر ارشد علمی CellProthera پتانسیل و پیشرفت CGT ها در قلب و عروق را توضیح می دهد جایی که درمان های اصلاح کننده بیماری عمدتاً وجود ندارند.

درمان های سلولی و ژنی (CGT) با درمان هایی مانند درمان های سلول های CAR-T که مراقبت از سرطان را تغییر می دهند پیشرفت های قابل توجهی در درمان بیماری های انکولوژیک ایجاد کرده اند. با این حال نوآوری و پیشرفت علمی به سرعت دامنه کاربردهای CGT را گسترش می دهد و به حوزه های غیر سرطانی مانند قلب و عروق جایی که پتانسیل عظیمی برای رسیدگی به نیازهای بالینی برآورده نشده وجود دارد گسترش می یابد.

بیماری های قلبی عروقی عامل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان هستند و رویکردهای سنتی مانند درمان دارویی یا روش های تهاجمی علائم را مدیریت می کنند اما بافت از دست رفته قلب را بازیابی نمی کنند. به عنوان مثال در انفارکتوس حاد میوکارد (AMI) یک شریان مسدود شده منجر به نکروز سلول های عضلانی و از دست دادن قابلیت انقباض می شود که منجر به بازسازی و در نهایت ضعیف شدن قلب می شود. حملات قلبی شدید که در 30 درصد از بیماران AMI رخ می دهد می تواند منجر به نارسایی مزمن قلبی با مرگ و میر بالا علیرغم مصرف دارو شود. در بیماران شدید AMI  با عوامل خطر متعدد مانند انسداد عروقی اختلال عملکرد بطن چپ و بیومارکرهای قلبی بالا مرگ و میر و بستری مجدد نارسایی قلبی بالا باقی می ماند. تقریباً 50 میلیون نفر در سراسر جهان با نارسایی مزمن قلبی زندگی می ‎کنند و تقریباً 50 درصد از بیماران AMI در عرض پنج سال پس از حمله قلبی جان خود را از دست می دهند.

مدیریت علائم از طریق مراقبت استاندارد شامل درمان های مادام العمر با داروهایی مانند رنین آنژیوتانسین مسدود کننده های بتا مهارکننده های سیستم آلدوسترون و مهارکننده های SGLT2 است. دستگاه های پزشکی مانند دستگاه کمکی بطن چپ خطر شکست مکانیکی و تشکیل لخته های خون در دستگاه ها را به همراه دارند. پیوند قلب یک گزینه در صورت عدم موفقیت سایرین است اما به دلیل کمبود اهداکنندگان و خطرات مرتبط با جراحی محدود می شود. این امر فضایی را برای راه حل های نوآورانه مانند CGT باز می کند اما توسعه آنها با چالش های منحصربه فردی مواجه است که برای پذیرش و موفقیت گسترده باید مورد توجه قرار گیرد.

سلول درمانی و ژن درمانی برای بیماری های قلبی عروقی

گسترش CGT ها به قلب و عروق از پیشرفت در برنامه ریزی مجدد سلولی ویرایش ژن و فناوری های تحویل ناشی می شود. برخلاف درمان های مرسوم CGTها پتانسیل درمان ترمیمی را ارائه می دهند که هدف آن نه تنها مدیریت علائم بلکه ترمیم بافت آسیب دیده قلب و اصلاح نقایص ژنتیکی است.

قلب ظرفیت بازسازی محدودی دارد اما سلول های سالمی که قادر به بازیابی عملکرد هستند کافی نیست و بهبودی از آسیب هایی مانند انفارکتوس میوکارد را دشوار می کند. با این حال درمان های مبتنی بر سلول برای استفاده از آن سلول های سالم از طریق پیوند برای بازسازی بافت آسیب دیده در نظر گرفته شده اند.

تکنیک های مهندسی بافت با استفاده از سلول های بنیادی پرتوان القایی Ipsc که به قلب تمایز میابند برای ایجاد بافت های قلبی عملکردی از سلول های مشتق شده از بیمار در حال توسعه هستند. نوآوری ها در بیومواد برای داربست ها و هیدروژل ها از بقای سلولی و ادغام آن هنگام پیوند به بافت قلب پشتیبانی می کنند.

درمان های مبتنی بر سلول های بنیادی با استفاده از سلول های بنیادی CD34+ و سلول های بنیادی مزانشیمی ترمیم بافت قلبی را با ترشح فاکتورهای رشد و سیگنال های ضد التهابی که به بهبود بافت کمک می کنند ترمیم می کنند. پس از AMI بافت آسیب دیده قلب کموکاین هایی ترشح می کند که سلول های CD34+ را از مغز استخوان به خون محیطی بسیج می کند. غلظت سلول های CD34+ در خون محیطی پس از AMI به طور قابل توجهی با بازسازی قلب و بهبود عملکرد مرتبط است. سلول های CD34+ پس از بسیج شدن محل ضایعه ایسکمیک هستند و فاکتورهای پاراکرین را آزاد می کنند که باعث ایجاد رگ زایی و عروق مجدد بافت آسیب دیده می شود. آنها همچنین در ناحیه ایسکمیک پیوند می زنند و تعهد خود را به مسیر اندوتلیال آغاز می کنند و باعث تقویت عروق مجدد می شوند.

با برداشت گسترش و تزریق سلول های CD34+ به طور مستقیم به عضله قلب این مکانیسم ترمیم طبیعی تقویت می شود. کارآزمایی های بالینی در مراحل اولیه ایمنی و کارایی استفاده از سلول های بنیادی برای ترمیم قلب را نشان داده اند و تحقیقات و توسعه بیشتر را تشویق می کنند.

هدف از ژن درمانی برای قلب رسیدگی به علل ژنتیکی بیماری های قلبی عروقی یا اصلاح رفتار سلولی در قلب برای ترویج بازسازی یا جلوگیری از آسیب است. این درمان ها می توانند مسیرهای درگیر در بازسازی قلب را تعدیل کنند در برابر آسیب ایسکمیک محافظت کنند یا رگ زایی را تقویت کنند. این رویکرد می تواند بسیار هدفمند باشد با پتانسیل اصلاح جهش هایی که منجر به بیماری های خاص می شوند یا ژن های درمانی را برای بهبود عملکرد قلب ارائه می کنند.

پیشرفت ها در ژنومیک شناسایی جهش های ژنتیکی خاص بیمار را امکان پذیر کرده است و امکان درمان های ژنتیکی را فراهم می کند  CRISPR-Cas9 و سایر فناوری های ویرایش ژن ویرایش دقیق نقایص ژنتیکی را که مسئول بیماری های قلبی ارثی هستند مانند کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک یا کاردیومیوپاتی متسع امکان پذیر می سازد. با اصلاح این جهش ها درمان های اصلاح کننده و ویرایش ژن نوید درمان های طولانی مدت و بالقوه درمانی را می دهند.

ناقل های ویروسی مانند ویروس های مرتبط با آدنو (AAVs) معمولاً برای رساندن ژن های درمانی به سلول های قلبی استفاده می شوند. درمان های مبتنی بر RNA از جمله تداخل mRNA و RNA (RNAi) برای تعدیل بیان ژن در سلول های قلب در حال بررسی هستند. برای مثال درمان های mRNA می توانند تولید پروتئین های خاص مورد نیاز برای ترمیم بافت قلب را افزایش دهند در حالی که RNAi می تواند بیان ژن مضر را خاموش کند مانند مواردی که باعث ایجاد فیبروز در نارسایی قلبی می شود.

چالش های توسعه CGT در قلب و عروق

در حالی که CGT ها نویدهای زیادی برای قلب و عروق دارند این رشته با چالش های علمی و فنی متعددی مواجه است که باید برای تبدیل پتانسیل به موفقیت بالینی گسترده بر آنها غلبه کرد.

بیماری های قلبی عروقی اغلب شامل انواع سلول های متعدد و مناطق وسیعی از آسیب بافتی می شوند همانطور که با نارسایی قلبی یا بیماری ایسکمیک قلب دیده می شود. دستیابی به یکپارچگی سلولی کافی تکثیر و عملکرد در ساختار پیچیده بافت قلب یک مانع مهم باقی مانده است.

هنگام پیوند کاردیومیوسیت ها یا اجداد سلول های بنیادی آنها سلول ها نه تنها باید زنده بمانند بلکه باید از نظر عملکردی با بافت موجود ادغام شوند تا انقباض و ریتم را بازیابی کنند. اگر کاردیومیوسیت های پیوندی با ریتم متفاوتی بتپند ممکن است آریتمی ایجاد شود.

یکی از بحرانی ترین چالش ها برای CGT ها در قلب تحویل کارآمد و هدفمند عوامل درمانی است. بر خلاف انکولوژی که در آن تومورهای موضعی بیشتر در دسترس هستند بیماری های قلبی عروقی اندام های بزرگ و متحرک را تحت تاثیر قرار می دهند. تحویل سلول های بنیادی به قلب به تعداد کافی و اطمینان از حفظ آنها در محیط متخاصم بافت آسیب دیده قلب چالش برانگیز است که منجر به نرخ بقای پایین برای سلول های پیوند شده می شود. تزریق داخل وریدی اغلب منجر به گیر افتادن سلول ها در سایر اندام ها مانند ریه ها یا کبد به جای رسیدن به قلب می شود.

چندین رویکرد برای دور زدن این موانع طراحی شده است. فن آوری های تصویربرداری بهبودیافته همچنین به ردیابی سلول های پیوند شده و ارزیابی اثربخشی درمان کمک می کند.

برای ژن درمانی چالش اصلی در حصول اطمینان از اینکه ناقل های ویروسی یا غیر ویروسی به طور موثر به سلول های قلب می رسند بدون اینکه توسط سیستم ایمنی خنثی شوند نهفته است. در حالی که AAV ها معمولاً استفاده می شوند محدودیت هایی دارند از جمله واکنش های ایمنی و مشکلات در دوز مجدد به دلیل آنتی بادی های از قبل موجود. نانوذرات برای انتقال ژن می توانند هدف گیری را بهبود بخشند و ایمنی زایی را کاهش دهند.

مانند تمام CGT ها نگرانی های ایمنی به ویژه مربوط به پاسخ های ایمنی و اثرات طولانی مدت در قلب و عروق بسیار مهم است. سلول درمانی آلوژنیک باید از رد سیستم ایمنی جلوگیری کند. آماده سازی این سلول ها قبل از پیوند برای افزایش بقا و ادغام آنها یا محصور کردن آنها در مواد زیست سازگار ممکن است آنها را از محیط التهابی محافظت کند. ژن درمانی باید به گونه ای طراحی شود که اثرات خارج از هدف را به حداقل برساند و از ثبات ماده ژنتیکی معرفی شده اطمینان حاصل کند. به عنوان مثال ادغام ژن درمانی هایی که DNA سلول های قلبی را تغییر می دهند خطرات تغییرات ژنتیکی ناخواسته را به همراه دارد که می تواند منجر به تومورزایی شود.

چالش های دنیای واقعی برای CGT قلبی

چارچوب های نظارتی برای CGT ها به ویژه در قلب هنوز در حال تکامل است. ماهیت پیچیده بیولوژیک ها همراه با تکنیک های نوآورانه ویرایش ژن نگرانی هایی را در مورد ایمنی و اثربخشی طولانی مدت ایجاد می کند که به آزمایش های بالینی دقیق تر و طولانی تر نیاز دارد. اطمینان از ثبات خلوص و مقیاس پذیری سلول درمانی بسیار مهم است به ویژه برای درمان های اتولوگ که در آن سلول ها از بیماران منفرد تهیه می شوند و باید برای مطابقت با استانداردهای درمانی پردازش شوند.

بنابراین توسعه روش های تحلیلی قوی برای اطمینان از کیفیت و ایمنی محصول بسیار مهم است. خوشبختانه آژانس های نظارتی می توانند راهنمایی کنند و مسیرهایی را برای تسریع در توسعه و تأیید CGT برای شرایط جدی با نیازهای پزشکی برآورده نشده معرفی کرده اند.

با این حال هزینه بالای CGT ها ناشی از پیچیدگی و ماهیت فردی آنها موانعی را برای پذیرش گسترده در قلب و عروق ایجاد می کند و دسترسی بیماران را محدود می کند. سلول درمانی اتولوگ که شامل استخراج دستکاری و تزریق مجدد سلول های خود بیمار است منابع فشرده و پرهزینه است. نوآوری در اتوماسیون مدیریت زنجیره تامین و استانداردسازی فرآیند برای کاهش هزینه ها و بهبود دسترسی ضروری خواهد بود. تلاش های مشترک بین نهادهای دولتی و خصوصی ممکن است منابع و تخصص مورد نیاز برای پیشبرد توسعه CGT را فراهم کند.

با وجود این چالش ها آینده CGT ها در قلب و عروق امیدوار کننده است. رشد مستمر در این زمینه به تلاش های چند رشته ای متکی است که زیست شناسی مهندسی و پزشکی بالینی را ترکیب می کند. نوآوری های مداوم در زیست شناسی سلول های بنیادی ویرایش ژن فن آوری های تحویل و مواد زیستی پیشرفته به احتمال زیاد بسیاری از موانع فعلی را برطرف می کند.

علاوه بر این پیشرفت در اتوماسیون و تولید زیستی ممکن است به مقیاس این درمان ‎ها کمک کند و در عین حال ثبات را بهبود بخشد و هزینه ها را کاهش دهد. ترکیب سلول درمانی با مواد زیستی مانند تکه های قلبی یا داربست ممکن است حفظ و یکپارچگی سلولی را افزایش دهد. این بافت های مهندسی شده را می توان برای ترویج بازسازی قلب و در عین حال پشتیبانی ساختاری کاشت.

توسعه درمان های آلوژنیک خارج از قفسه که در آن سلول ها از اهداکنندگان سالم تامین می شوند می تواند CGTها را در دسترس تر و مقیاس پذیرتر کند. تکنیک هایی مانند ویرایش ژن برای کاهش ایمنی زایی سلول های آلوژنیک در حال بررسی هستند و امکان استفاده گسترده تر را بدون رد کردن فراهم می کنند.

در حالی که این رشته با چالش های قابل توجهی مرتبط با کارایی تحویل ایمنی و هزینه مواجه است نوآوری های علمی و پیشرفت های مداوم در تولید به طور پیوسته بر این موانع غلبه می کند. با پرداختن به این چالش ها CGT ها می توانند به رویکردی تحول آفرین برای مراقبت های قلبی تبدیل شوند و امیدی برای میلیون‍ ها بیمار با شرایط غیر قابل درمان قلبی ایجاد کنند.